Preisträger haben Wissen über die Entwicklung des Immunsystems auf neue Stufe gehoben
Die Immunologen Frederick W. Alt (73) von der Harvard Medical School und David G. Schatz (64) von der Yale Medical School erhalten den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2023. Das gab der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung heute bekannt. Die beiden Forscher werden für die Entdeckung von Molekülen und Mechanismen ausgezeichnet, die unser Immunsystem zu der erstaunlichen Leistung befähigen, Milliarden verschiedener Antigene schon beim ersten Kontakt zu erkennen.
FRANKFURT. Über die Fähigkeit, Antigene abzufangen, verfügen sowohl die von B-Zellen gebildeten Antikörper als auch Strukturen auf der Oberfläche von T-Zellen. Zusammenfassend werden sie als Antigenrezeptoren bezeichnet. Ihre ungeheure Vielfalt ist in erster Linie einer lotterieähnlichen Kombination verschiedener Genbruchstücke zu funktionsfähigen Genen zu verdanken. Das wurde am Beispiel von Antikörpern vor fast 50 Jahren erstmals gezeigt. Die Details dieser somatischen Rekombination blieben aber weitgehend im Dunkeln, bevor Alt und Schatz zunehmend Licht in die Sache brachten. „Das Bild, das wir heute von der Diversifikation von Antigenrezeptoren im Immunsystem von Wirbeltieren haben, ist vor allem den beiden Preisträgern zu verdanken“, erklärt der Vorsitzende des Stiftungsrates, Prof. Dr. Thomas Boehm. „Sie haben unser Wissen über die Entwicklung des Immunsystems auf eine neue Stufe gehoben.“
Antigenrezeptoren sind Proteine, die aus konstanten und variablen Anteilen bestehen. In jedem Antikörper zum Beispiel sind zwei schwere und zwei leichte Ketten zu einem Ypsilon zusammengefügt. Von den variablen Anteilen in den Armen des Ypsilons hängt es ab, welches Antigen der Antikörper erkennen kann. In jeder B-Zelle in unserem Knochenmark reift ein anderer Antikörper heran. Insgesamt kann unser Körper rund zehn Milliarden verschiedene Antikörper bauen, obwohl er nur über rund 20.000 Proteinbaupläne in Form von Genen verfügt. Das gelingt ihm durch Anwendung eines außerordentlich wagemutigen Verfahrens, das das Zerschneiden und Zusammensetzen der Erbinformation DNA auf bestimmten Chromosomen heranreifender Lymphozyten zur Norm macht.
Diese Schnitte vollzieht der von David Schatz und Kollegen entdeckte Enzymkomplex RAG1/2 an vorbestimmten Stellen. Für die Bildung der variablen Anteile schwerer Antikörperketten liegen diese Stellen auf Chromosom 14. Dort flankieren sie relativ weit auseinanderliegende Abschnitte in drei verschiedenen Bereichen, die V (für variable), D (für diversity) und J (für joining) genannt werden. Aus jedem dieser Bereiche schneidet RAG1/2 für jeden Antikörper einen zufälligen Abschnitt heraus. DNA-Reparaturenzyme fügen daraus ein VDJ-Gen für die variable Region einer schweren Kette zusammen. Frederick Alt entdeckte die Reparaturenzyme, deren Zusammenwirken zur Verknüpfung der ausgeschnittenen Abschnitte führt. Im nächsten Schritt der B-Zell-Reifung werden auf vergleichbare Art die leichten Ketten gebildet, allerdings kommt es in diesem Fall nur zu einer VJ-Rekombination.
Die RAG-Enzyme wandern jedoch nicht ziellos durch den Zellkern unreifer Lymphozyten. Im Gegenteil, sie führen die Chromatinfäden, in denen die DNA platzsparend aufgewickelt ist, vorübergehend immer wieder zu V(D)J-Rekombinationszentren zusammen. Dort nehmen sie ein Chromatin-Scanning vor. Dabei zieht eine Chromatinschlaufe, die mehr als eine Million DNA-Buchstaben lang sein kann, durch das Rekombinationszentrum, so dass weit auseinanderliegende Textabschnitte sicher miteinander verknüpft werden können. Der von Frederick Alt beschriebene loop extrusion-Mechanismus der V(D)J-Rekombination erklärt in eleganter Weise, wie diese Schlaufen entstehen und durch das Rekombinationszentrum hindurchgezogen werden.
Frederick Alt hat weitere entscheidende Beiträge zum Verständnis der Antigenrezeptordiversität geleistet. So gelang es ihm zu zeigen, dass die kombinatorische Vielfalt durch das enzymatische Einfügen sehr kurzer zufälliger DNA-Sequenzen, N-Nukleotide genannt, an den Schnittstellen der zu verknüpfenden Gensegmente um ein Vielfaches gesteigert wird. In B-Zellen wird die Antikörper-Vielfalt durch das Phänomen der somatischen Hypermutation weiter potenziert. Dabei wird die normale Rate von Mutationen, die nur einen DNA-Buchstaben betreffen, in den Regionen der V-Segmente durch ein Enzym millionenfach erhöht. Alt, Schatz und andere zeigten auf, wie Enzym seine Arbeit zielgenau verrichtet. Damit schufen sie einen Rahmen zur Lösung der Frage, wie sich B-Zellen die enorme Mutationsfähigkeit von AID für die Antikörperreifung zunutze machen können, ohne Gefahr zu laufen, dabei tumorauslösende Mutationen zu erleiden.
Ohne den Rekombinations-aktivierenden Enzymkomplex RAG1/2 ist die Diversifikation von Antigenrezeptoren unmöglich, die Reifung der Lymphozyten gestört und ein schwerer Immundefekt die Folge. Umso bemerkenswerter ist es, dass RAG 1/2 ursprünglich offenbar ein springendes Gen war – ein Transposon. Das sind eigennützige DNA-Parasiten, die sich irgendwann in unser Genom eingeschlichen haben und dort von einer Stelle zu einer anderen gelangen können. Aufgrund ihrer unkontrollierten Verteilung können sie in die Entstehung von Krankheiten involviert sein. RAG1/2 stammt nach den Erkenntnissen von David Schatz von einem Transposon ab, das alle kiefertragenden Wirbeltiere, zu denen wir Menschen gehören, sehr früh in der Evolution zu ihren eigenen Zwecken gezähmt haben. Damit es nicht weiterspringen kann, mussten sie es fixieren. Welche biochemischen Mechanismen sie dafür anwandten, hat Schatz gezeigt. Außerdem konnte er in strukturbiologischen Studien den Akt der Transposition über mehrere Stufen nachvollziehen. Damit eröffnet er der Wissenschaft einen faszinierenden Blick zurück auf einen revolutionären Vorgang am Beginn der Wirbeltier-Evolution: Die Ausbildung des adaptiven Immunsystems zusätzlich zu der schon bestehenden angeborenen Immunität. An diesen Blick der Grundlagenforschung anknüpfend, wird die translationale Forschung neue therapeutische Perspektiven für Krankheiten erschließen können, bei denen unser Immunsystem eine entscheidende Rolle spielt.
Frederick W. Alt ist Charles A. Janeway Professor of Pediatrics und Director of the Program in Cellular and Molecular Medicine am Boston Children’s Hospital, Howard Hughes Medical Institute Investigator und Professor of Genetics an der Harvard Medical School.
https://www.childrenshospital.org/research/labs/alt-laboratory-research
David G. Schatz ist Professor of Molecular Biophysics and Biochemistry an der Yale University and Chairperson of the Department of Immunobiology an der Yale School of Medicine. https://medicine.yale.edu/profile/david_schatz/
Zum ersten Mal in seiner Geschichte wird der Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Preis heute in der Frankfurter Paulskirche doppelt verliehen. Mit dem Preis des Jahres 2021 werden Bonnie Bassler und Michael Silverman ausgezeichnet, deren Entdeckung, wie Bakterien miteinander kommunizieren, den Weg zu einer völlig neuen Antibiotikaklasse eröffnet. Die Auszeichnung des Jahres 2022 teilen sich Katalin Karikó, Ugur Sahin und Özlem Türeci, deren Erforschung der messenger RNA (mRNA) in der spektakulär schnellen Entwicklung eines hochwirksamen Impfstoffs gegen Covid-19 gipfelte und zudem aussichtsreiche Perspektiven im Kampf gegen Krebs bietet.
FRANKFURT. Im vergangenen Jahr musste die Verleihung des Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Preises pandemiebedingt entfallen. „In diesem Jahr der wiedergewonnenen Präsenz ehren wir Laureaten, die entscheidend zur Überwindung der Pandemie beigetragen haben“, sagt Thomas Boehm, Vorsitzender des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung und Direktor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg. „Gleichzeitig zeichnen wir heute eine Entdeckung aus, die einen neuen Ansatz gegen das globale Problem der Antibiotikaresistenz bietet.“
Bakterien, gegen die Antibiotika nichts mehr ausrichten können, sind weltweit auf dem Vormarsch. Das bedeutet eine tödliche Gefahr, die nach Angaben der Weltgesundheits-organisation alarmierende Ausmaße angenommen hat. Neue Antibiotika sind deshalb notwendig. Aber die meisten neuen Wirkstoffe, die entwickelt werden, folgen einem alten Prinzip. Sie stoppen das Wachstum von Bakterien oder töten sie ab. Diesen Angriff kontern die Mikroorganismen naturgemäß mit Mutationen, denen die Selektion widerstandsfähiger Stämme folgt.
Es ist dann nur eine Frage der Zeit, bis sie auch gegen neue Antibiotika resistent geworden sind. Die Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Preisträger des Jahres 2021 haben das Fundament für ein neues Antibiotika-Prinzip gelegt. Michael Silverman und Bonnie Bassler entdeckten und entschlüsselten die Sprache, in der Bakterien miteinander kommunizieren. Durch den Austausch bestimmter Signalmoleküle verständigen sich Bakterien darüber, wann sie ein ausreichendes Quorum erreicht haben, um mit hoher Erfolgswahrscheinlichkeit gegen einen Wirtsorganismus vorgehen zu können. Diesen mikrobiellen Chat durch „Quorum Quenching“ pharmakologisch zu unterbrechen, schaltet die Bakterien stumm, ohne sie abzutöten. Sie erfahren keinen resistenzerzeugenden Selektionsdruck. Forschende in aller Welt arbeiten inzwischen daran, solche neuen Antibiotika zu entwickeln. Gegen multiresistente Keime wie beispielsweise Pseudomonas aeruginosa haben sie dabei bemerkenswerte Fortschritte erzielt.
Viren, die wie aus dem Nichts kommen, sind in der Lage, das Leben der gesamten Menschheit schlagartig in Mitleidenschaft zu ziehen. Das haben wir seit dem Ausbruch der Covid-19-Pandemie alle gelernt. Dass diese Pandemie dennoch beherrschbar wurde, ist ganz wesentlich den Leistungen der Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Preisträger des Jahres 2022 zu verdanken. Durch ihre geistesgegenwärtige Reaktion auf das plötzliche Auftauchen des Coronavirus SARS-CoV-2 gelang es ihnen, in Rekordzeit einen Impfstoff zu entwickeln, der Millionen von Menschen in aller Welt das Leben gerettet hat. Die Basis dieses Erfolgs war ihre jahrzehntelange Erforschung des Botenmoleküls mRNA und dessen Optimierung für medizinische Zwecke. Katalin Karikó suchte seit Beginn ihrer Karriere unbeirrt von vielen Hindernissen nach Wegen, die intrazelluläre Proteinproduktion durch die Gabe von mRNA anzuregen. Dabei machte sie die bahnbrechende Entdeckung, wie sich die Immunabwehr des Körpers gegen extern applizierte mRNA ausschalten lässt. Ugur Şahin und Özlem Türeci fokussierten sich primär darauf, Krebsimpfstoffe zu entwickeln, die dem Immunsystem eines Patienten die Antigene seines eigenen Tumors präsentieren, damit es diesen zerstöre. Dabei entdeckten sie, wie sich die mRNA stabilisieren und die Effizienz ihrer Botschaften signifikant steigern lässt. 2008 gründeten sie das Unternehmen BioNTech. Mehrere therapeutische Krebsimpfstoffe auf mRNA-Basis haben sie dort bereits bis zur klinischen Prüfung entwickelt.
Neben den Hauptpreisen wird heute auch der Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis doppelt vergeben. Mit dem Nachwuchspreis für 2021 wird die Biologin Elvira Mass ausgezeichnet. Sie hat durch die geschickte Anwendung genetischer Markierungsverfahren entdeckt, dass die gesunde Entwicklung eines Organismus schon sehr früh von spezialisierten Immunzellen gesteuert wird, die dem Dottersack des Embryos entstammen. Den Nachwuchspreis für 2022 erhält die Ärztin Laura Hinze. Sie hat mit Hilfe eines genomweiten Screenings entdeckt, auf welchem Weg sich die Resistenz von Leukämiezellen gegen ein bestimmtes Chemotherapeutikum überwinden lässt. Daraus hat sie auch eine neue mögliche Strategie zur Behandlung solider Tumore wie Darmkrebs abgeleitet.
Katalin Karikó, Özlem Türeci und Uğur Şahin werden mit dem Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2022 ausgezeichnet
Frankfurt am Main. Die Biochemikerin Katalin Karikó (66), die Ärztin Özlem Türeci (54) und der Arzt Uğur Şahin (55) werden mit dem Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2022 ausgezeichnet. Das gab der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung heute bekannt. Die drei Preisträger werden für ihre Erforschung und Entwicklung von messenger-RNA (mRNA) zu präventiven und therapeutischen Zwecken ausgezeichnet. Sie haben eine Technologieplattform etabliert, die in Teilbereichen der Medizin einen Paradigmenwechsel einleiten dürfte – von einer externen Applikation von Impfantigenen oder therapeutisch wirksamen Proteinen hin zu deren interner Produktion in den Körperzellen der Patienten. Als herausragender Erfolg hat sich dabei die spektakulär schnelle Entwicklung eines hochwirksamen Impfstoffes gegen die Coronavirus-Krankheit COVID-19 erwiesen, der bei der weltweiten Eindämmung der SARS-CoV2-Pandemie eine entscheidende Rolle spielt.
mRNAs sind Botenmoleküle, die genetische Informationen aus der DNA im Zellkern zu den Ribosomen im Cytoplasma bringen. Der Bauplan, den sie übertragen, leitet dort die Proteinsynthese an. In diesem Prozess der Translation wird genetische Information in biologische Funktion übersetzt. Im Gegensatz zur DNA sind mRNAs sehr instabile Moleküle. Die niedrige Proteinproduktion galt als ihre Hauptschwäche für eine pharmazeutische Nutzung. Zudem bewertet unser Immunsystem von außen applizierte mRNA normalerweise als Eindringling. Es schüttet Entzündungsbotenstoffe aus und drosselt die Translation der betreffenden mRNA. Während in Gentherapien mit DNA große (und bis heute weitgehend unerfüllte) Hoffnungen gesetzt wurden, schien die mRNA für einen medizinischen Einsatz nicht in Frage zu kommen.
Katalin Karikó blieb jedoch unbeirrt von der Dominanz der DNA-Forschung in den 1990er-Jahren ihrem Ziel treu, durch Einbringung von mRNA in lebenden Zellen die Produktion von Proteinen anzuregen, an denen es Patienten ganz oder teilweise mangelte, zum Beispiel bei einer Erbkrankheit wie der Mukoviszidose. Sie war vom prinzipiellen Vorteil solcher Proteinersatztherapien überzeugt. Denn anders als DNA-Therapeutika muss die mRNA nicht in den Zellkern gelangen, um ihre Wirkung zu entfalten. Anders als die mit Mutagenitätsrisiko behafteten DNA-Therapeutika integriert sich RNA nicht in das Genom ihrer Zielzelle und ist nur vorübergehend aktiv, weil sie sehr schnell abgebaut wird. Vielen Widrigkeiten zum Trotz gelang Karikó, die an der University of Pennsylvania forscht, schließlich ein entscheidender Durchbruch: Sie entdeckte, wie sich die körpereigene Abwehrreaktion gegen synthetische mRNA ausschalten und damit die intrazelluläre Proteinproduktion deutlich erhöhen ließ.
Uğur Şahin und Özlem Türeci kommen aus der Krebsforschung. Sie fokussierten sich an der Universität des Saarlandes und der Universität Mainz seit Mitte der 1990er-Jahre darauf, Krebsimpfstoffe zu entwickeln, die dem Immunsystem eines Patienten die Antigene seines eigenen Tumors präsentieren, damit es diesen zerstöre. Sie entschieden, dass die Gabe von mRNA, die die Baupläne von Tumorantigenen trug, dafür am besten geeignet sein würde. Ende der 1990er-Jahre begannen sie, mRNA so zu optimieren, dass sie als Krebsvakzin verimpft werden konnte. In jahrelanger Forschungsarbeit veränderten sie eine Vielzahl struktureller Komponenten der mRNA mit äußerster Präzision, wodurch sie sowohl deren intrazelluläre Stabilität als auch deren Translationseffizienz signifikant steigerten und damit einen alternativen Lösungsansatz entwickelten, der niedrigen Proteinproduktion entgegenzuwirken. Mit den 2006 publizierten Ergebnissen dieser Arbeit gingen sie im selben Jahr als Sieger aus dem ersten Go.Bio-Wettbewerb des Bundesministeriums für Bildung und Forschung hervor, was sie zur 2008 erfolgten Gründung von BioNTech motivierte.
In den Folgejahren gelang es dem Forscherpaar, die Impfstoffwirkung dadurch zu verbessern, dass sie mRNA gezielt in dendritische Zellen (DC) im lymphatischen Gewebe einbrachten. Diese besondere Sorte von DCs sind die „Hochleistungstrainer“ des Immunsystems und ermöglichen es, besonders starke Immunantworten zu induzieren. Dank der Entwicklung geeigneter Lipidnanopartikel als Transportmittel erreichten die beiden Ärzte und ihr Team eine körperweite Verbreitung von mRNA in dendritischen Zellen, wodurch sie eine große Zahl von Immunzellen rekrutieren konnten, die mit Präzision nur Krebszellen angriffen. Diese bahnbrechenden Fortschritte bildeten die Grundlage für den erfolgreichen Einsatz von mRNA in verschiedenen Indikationen beim Menschen. Um ihre Vision individualisierter Impfstoffe zu verwirklichen, entwickelten Şahin und Türeci ein wegweisendes Verfahren, um jeden mRNA-Impfstoff maßgenau an das genetische Profil des Tumors eines Patienten anzupassen. Es lässt sich auf alle Krebsarten anwenden.
In den vergangenen Jahren ist BioNTech dementsprechend in der klinischen Anwendung von Krebsimpfstoffen weit vorangekommen. Mehrere therapeutische Krebsimpfstoffe haben die erste Phase der klinischen Prüfung erfolgreich bestanden. Auf das von ihnen erfolgreich erprobte Prinzip, mRNA gezielt in DCs des lymphatischen Gewebes einzubringen, und auf ihre Erfahrung mit Krebsimpfstoffen konnten Şahin und Türeci später bei der Entwicklung des COVID-19-Impfstoffes zurückgreifen. Darüber hinaus kam dem COVID-19-Impfstoff der Einbau der verschiedenen optimierten Strukturkomponenten der mRNA zugute, die Sahin und Türeci ursprünglich für ihre Krebsimpfstoffe entwickelt hatten.
Katalin Karikó schloss sich dem Unternehmen 2013 an. Für die Entwicklung von Proteinersatztherapien sind die von ihr entdeckten nicht-immunogenen mRNA-Moleküle unerlässlich. Für die Entwicklung von Krebs-Vakzinen, die vor allem zelluläre Immunität hervorrufen sollen, sind sie es nicht. Eine gewisse Immunstimulation ist bei jeder Impfung zwingend erforderlich. Für die Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten, die vor allem eine humorale Immunität durch die Anregung der Produktion von Antikörpern hervorrufen sollen, ist nicht-immunogene mRNA jedoch von Vorteil. Mit unmodifizierter mRNA wäre die so schnelle Entwicklung eines hochwirksamen COVID-19-Impfstoffes deutlich schwieriger erreichbar gewesen. Beide bis heute im Kampf gegen die Corona-Pandemie erfolgreichen mRNA-Impfstoffe basieren folglich ebenso auf optimierten Strukturkomponenten der mRNA wie auf Katalin Karikós Entdeckung nicht-immunogener mRNA. Die notwendige Immunstimulation besorgen bei beiden die Lipidformulierungen.
Die Preise werden – zusammen mit den Preisen des Jahres 2021 – am 14. März 2022 um 17 Uhr vom Vorsitzenden des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung in der Frankfurter Paulskirche verliehen.
Preisträger des Paul Ehrlich-Preises 2021 (vli.) Michael R. Silverman und Bonnie L. Bassler erhalten den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis. Elvira Mass wird mit dem Nachwuchspreis 2021 geehrt. Foto: Paul Ehrlich-Stiftung
Michael R. Silverman und Bonnie L. Bassler werden für Entdeckungen zur bakteriellen Kommunikation mit dem Paul-Ehrlich-Preis 2021 geehrt
Bakterien sind keine Einzelkämpfer. Die Bildung eines Biofilms zum Schutz vor der Immunattacke des Wirtsorganismus oder die Synthese eines Giftstoffs zum Angriff auf den Wirt gelingen nur im Team, nicht als Einzelleistung eines individuellen Bakteriums. Die Einzeller kommunizieren daher miteinander und handeln erst dann gemeinsam, wenn sie eine Zellzahl erreicht haben, die Aussicht auf Erfolg verspricht. Die nötige Information dazu tauschen Bakterien über die von den Preisträgern entdeckten Sprachmoleküle und deren Übermittlungswege aus. Wer also gegen unerwünschte Bakterien vorgehen will, kann deren Absprachen erlauschen und gezielt durchkreuzen.
FRANKFURT am MAIN. Der mit 120.000 Euro dotierte Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2021 geht in diesem Jahr an die Amerikanerin Bonnie L. Bassler von der Princeton University und dem Howard Hughes Medical Institute und den Amerikaner Michael R. Silverman, Emeritus des Agouron Institute in La Jolla. Die beiden werden für ihre bahnbrechenden Entdeckungen zum „Quorum Sensing“ ausgezeichnet. Dieser Begriff bezeichnet die Strategie der bakteriellen Kommunikation. Die Preisverleihung in der Paulskirche, die traditionell am 14. März, dem Geburtstag von Paul Ehrlich, mit einem Festakt gefeiert wird, fällt in diesem Jahr wegen der Corona-Pandemie aus. Die Ehrung wird im kommenden Jahr zusammen mit den Preisträgern 2022 nachgeholt.
„Silverman und Bassler haben gezeigt, dass kollektives Verhalten nicht nur die Regel unter vielzelligen Organismen ist, sondern auch unter Bakterien“, schreibt der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung in seiner Begründung. „Auch Bakterien verständigen sich untereinander, belauschen sich gegenseitig, treffen Absprachen und koordinieren damit ihr Verhalten. Die allgegenwärtige Kommunikation unter Bakterien stellt eine erst durch die Preisträger erkannte Achillesferse dar, die neue Ansätze liefert, Mikroben zu bekämpfen. Statt Bakterien mit Antibiotika zu töten, können nun Substanzen entwickelt werden, die die bakterielle Kommunikation unterbinden. Die Forschung der Preisträger hat damit eine erhebliche Relevanz für die Medizin“, so der Stiftungsrat weiter.
Bakterien sind äußerst kommunikativ. Sie senden und empfangen Signale, um herauszufinden, ob sie allein oder mit vielen Artgenossen vor Ort sind. Gleichzeitig interessieren sie sich auch dafür, ob noch andere Arten anwesend sind und wer das Sagen hat: sie oder die anderen. Für diese Kommunikation wurde der Begriff Quorum Sensing geprägt. Um die Zahl an Bakterien in einer bestimmten Umgebung zu messen, sezernieren Bakterien bestimmte Sprachmoleküle, deren Konzentration mit der Anzahl der Bakterien zunimmt. Überschreitet die Konzentration einen bestimmten Schwellenwert, setzt ein gruppenspezifisches Verhalten ein, das einer Bakteriengemeinschaft neue Eigenschaften verleiht. Durch die Arbeit der Preisträger wissen wir heute, dass dieses Phänomen in der gesamten Welt der Bakterien verbreitet ist.
Silverman hat in den 1980er-Jahren das erste Quorum-Sensing-System bei dem marinen Bakterium Vibrio fischeri entdeckt. Es gelang ihm, die Information für Bildung des Sprachmoleküls Autoinducer-1 und dessen Rezeptor auf andere Bakterien zu übertragen und damit genetisch zu definieren. Vibrio fischeri sorgt mit diesem Sprachmolekül dafür, dass ein Zwergtintenfisch nachts blau-grün leuchtet und dadurch im Mondlicht keinen verräterischen Schlagschatten im flachen Meerwasser wirft. Allerdings erzeugt Vibrio fischeri dieses Licht erst bei hoher Zellzahl. Gemessen wird sie über die Freisetzung von Autoinducer-1, dessen Konzentration direkt mit der Zahl der anwesenden Bakterien in dem Leuchtorgan des Zwergtintenfischs korreliert. Wird ein bestimmter Schwellenwert erreicht – und damit ein gewisses Quorum –, machen die Moleküle kehrt, wandern zurück in die Bakterienzelle und sorgen dafür, dass das Licht angeschaltet wird und der Tintenfisch leuchtet.
Als Bonnie Bassler Anfang der 1990er-Jahre die Existenz des Quorum Sensings bei dem Bakterium Vibrio harveyi nachweisen wollte, stieß sie auf ein völlig neues Sprachmolekül, dass sie Autoinducer-2 nannte. Sie konnte zeigen, dass dieses Molekül einen anderen Nachrichtenwert hat. Es informiert nicht über das eigene Quorum, sondern über das Quorum der Konkurrenz, denn Bakterien leben selten in Reinkultur wie im Leuchtorgan des Zwergtintenfischs, sondern in Gemeinschaften wie im Darm oder auf der Haut. Der Autoinducer-2 unterrichtet die Bakterien darüber, ob andere Arten vor Ort sind und wer in der Überzahl ist. Letzteres ergibt sich aus dem Verhältnis der Autoinducer-Moleküle zueinander. Damit war gezeigt worden, dass Bakterien viele Sprachen beherrschen und sogar zwischen Freund und Feind unterscheiden können – Leistungen, die wir vom Nerven- und Immunsystem her kennen.
Heute weiß man, dass es Hunderte von Sprachmolekülen und Quorum-Sensing-Systemen gibt. Bonnie Bassler hat in den vergangenen Jahren zudem gezeigt, dass sich auch Viren und die Zellen der Wirtsorganismen in dieses allgegenwärtige bakterielle Palaver einklinken und das Quorum Sensing der Bakterien für ihre Zwecke nutzen. Sie entdeckte zum Beispiel, dass der Schleim des menschlichen Darms von den Bakterien des Mikrobioms dazu benutzt wird, ein Sprachmolekül zu bilden, das krankmachende Bakterien auf Distanz hält. Damit verbündet sich der menschliche Darm über den abgegebenen Schleim mit seinen nützlichen Bakterien im Kampf gegen schädliche oder unerwünschte Keime. Es gibt also auch eine Kommunikation über die verschiedenen Domänen des Lebens hinweg.
„Die Bedeutung der Entdeckungen der beiden Laureaten für die Mikrobiologie und Medizin ist erst kürzlich in ihrer ganzen Tragweite erkannt worden“, sagt Professor Thomas Boehm, Direktor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg und Vorsitzender des Stiftungsrates. „Erst nach Jahrzehnten zäher Forschungsarbeit und nach vielen herausragenden Publikationen waren die Kritiker davon überzeugt, dass nicht nur Vibrio fischeri und Vibro harveyi die Kunst der bakteriellen Kommunikation beherrschen, sondern wohl alle Bakterien“, so Boehm weiter. „Das hat nicht nur zu einem fundamentalen Perspektivenwechsel in der Bakteriologie geführt, sondern ebenso zu gänzlich neuen Ansätzen in der Antibiotika-Forschung“.
Kurzbiographie Professor Dr. Bonnie L. Bassler Ph.D. (58)
Bonnie Bassler ist Mikrobiologin. Sie studierte an der University of California in Davis Biochemie und promovierte an der Johns Hopkins University in Baltimore. Dem Labor von Michael Silverman am Agouron Institute in La Jolla schloss sie sich 1990 als Postdoc an. Seit 1994 ist sie an der Princeton University. Bonnie Bassler ist Mitglied der National Academy of Sciences, der National Academy of Medicine und der Royal Society. Sie ist Forscherin am Howard Hughes Medical Institute sowie Inhaberin der Squibb-Professur und Leiterin des Instituts für Molekularbiologie an der Universität Princeton. Präsident Obama berief sie für sechs Jahre ins National Science Board der Vereinigten Staaten. Sie hat über zwanzig nationale und internationale Auszeichnungen erhalten.
Kurzbiographie Professor Michael R. Silverman, Ph.D. (77)
Michael Silverman ist ebenfalls Mikrobiologe. Er studierte Chemie und Bakteriologie an der University of Nebraska in Lincoln und promovierte 1972 an der University of California in San Diego. Zwischen 1972 und 1982 machte er entscheidende Entdeckungen zur Mobilität von Bakterien und zur Chemotaxis. Ab 1982 arbeitete er bis zu seinem Ruhestand am Agouron Institute in La Jolla, dessen Mitbegründer er ist.
Elvira Mass erhält für ihre Erkenntnisse zur Organentwicklung bei der Maus den Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis 2021
Die Weichen für die Gesundheit der Organe werden offensichtlich schon im frühen Embryo gestellt. Die diesjährige Nachwuchspreisträgerin hat gezeigt, dass spezialisierte Immunzellen aus dem Dottersack die Entwicklung der Organe begleiten und zeitlebens zur Gesunderhaltung beitragen. Damit bestimmen diese Zellen mit über das Funktionieren der Organe. Für Elvira Mass liegt in der eingeschränkten Funktion dieser Zellen eine mögliche Ursache für viele Erkrankungen.
FRANKFURT am MAIN. Der mit 60.000 Euro dotierte Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis 2021 geht an die Entwicklungsbiologin Professorin Elvira Mass vom Life and Medical Sciences Institut (LIMES) der Universität Bonn. Die Preisverleihung in der Paulskirche, die traditionell am 14. März, dem Geburtstag von Paul Ehrlich, mit einem Festakt gefeiert wird, fällt in diesem Jahr wegen der Coronavirus-Pandemie aus. Die Ehrung der Nachwuchspreisträgerin wird im kommenden Jahr zusammen mit den Preisträgern 2022 nachgeholt werden.
Damit die Organe gesund und leistungsfähig bleiben, muss das Gewebe ständig nach Auffälligkeiten durchforstet werden. Bis vor wenigen Jahren galt die Auffassung, dass diese Aufgabe von Immunzellen aus dem Knochenmark übernommen wird. Mass hat in einer Reihe eleganter Experimente gezeigt, dass diese Zellen auf Vorläuferzellen im Dottersack zurückgehen, der den Embryo bis zur Ausbildung der Placenta ernährt und dann abgebaut wird. Die Vorläuferzellen wandern aus dem Dottersack in die entstehenden Organe, begleiten deren Entwicklung und bleiben auch nach der Geburt ein Leben lang präsent. Woher sie diese Langlebigkeit nehmen, ist bislang ein Rätsel.
Bei den Immunzellen handelt es sich um sogenannte Gewebe-Makrophagen, also um Fresszellen des angeborenen Immunsystems. Ihre primäre Aufgabe besteht darin, aufzuräumen und alles zu beseitigen, was nicht zu einem gesunden Organ gehört. Allerdings produzieren sie auch Botenstoffe und schaffen Nährstoffe herbei, sodass sie auch dafür sorgen, dass Neues entsteht.
„Die besondere Leistung von Elvira Mass besteht in einem wichtigen Perspektivenwechsel beim Blick auf die Funktion von Organen“, schreibt der Stiftungsrat unter Vorsitz von Professor Thomas Boehm, Direktor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg, in seiner Begründung. „Wer sich für die Frage interessiert, wie sich Organe entwickeln und was sie gesund erhält, schaut jetzt nicht mehr nur auf das Knochenmark, sondern ebenso auf den Dottersack und damit auf eine ganz andere Population von Makrophagen. Das hat auch Konsequenzen für die Medizin, denn Organerkrankungen könnten auch auf eine Fehlfunktion der Makrophagen-Vorläuferzellen aus dem Dottersack zurückgehen“, so der Stiftungsrat weiter.
Dass dies tatsächlich der Fall ist, hat Mass für einige Organe der Maus gezeigt, zum Beispiel für das Gehirn, wo die ansässigen Makrophagen Mikroglia heißen. Der Hinweis auf eine relevante Fehlfunktion kam aus der Medizin. Es gibt eine Form von Krebs, bei dem sich die Gewebe-Makrophagen unkontrolliert vermehren und bei der die Kranken mit der Zeit Anzeichen für eine Neurodegeneration oder eine Bewegungsstörung entwickeln. Diesen als Histiozytosen bezeichneten Tumoren liegt meistens eine spezielle Mutation zugrunde. Mass hat diese Mutation bei Mäusen in die Vorläuferzellen im Dottersack geschleust und verfolgt, wie sich die Tiere entwickelten. Dabei zeigte sich, dass die mutierten Mikroglia-Zellen nicht mehr ihren angestammten Aufgaben nachgehen, sondern die Nervenzellen in ihrer Nachbarschaft attackieren und beseitigen. Das führte bei den Mäusen früher oder später zu Lähmungen und passt damit zum klinischen Bild einer Histiozytose.
Mit der ihr kürzlich zugesprochenen, begehrten Förderung des Europäischen Forschungsrates wird die Nachwuchspreisträgerin in Zukunft untersuchen, welche Umweltfaktoren die epigenetische Prägung in den Vorläuferzellen des Dottersacks derart verändern, dass sich daraus Konsequenzen für die Gesundheit der Organe ergeben. Dafür wird sie unter anderem den Einfluss von Nanoplastik-Partikeln auf die Makrophagen untersuchen. Teilchen, die kleiner als 500 Nanometer sind, gelangen über die Plazenta ins Blut des Embryos und könnten damit auch der Fürsorge-Funktion der Gewebe-Makrophagen schaden.
Kurzbiographie Professorin Dr. Elvira Mass
Elvira Mass (34) studierte Biologie an der Universität Bonn und promovierte am dortigen Life and Medical Sciences Institut (LIMES). 2014 wechselte sie in das Labor von Frederic Geissmann ans King’s College in London und folgte ihm wenige Monate später an das Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. Von dort kehrte sie 2017 als Gruppenleiterin an das LIMES-Institut der Universität Bonn zurück. 2019 wurde sie W2 Professorin für „Integrated Immunology“ an der Universität Erlangen-Nürnberg. 2020 wechselte sie auf eine W2/W3-Professur ans LIMES-Institut. Mass ist mehrfach ausgezeichnet worden. 2020 erhielt sie den Heinz Maier Leibnitz-Preis. Dies ist der bedeutendste Preis zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses in Deutschland.
Der Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis
Der 2006 erstmals vergebene Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis wird von der Paul Ehrlich-Stiftung einmal jährlich an einen in Deutschland tätigen Nachwuchswissenschaftler oder eine in Deutschland tätige Nachwuchswissenschaftlerin verliehen, und zwar für herausragende Leistungen in der biomedizinischen Forschung. Das Preisgeld von 60.000 Euro muss forschungsbezogen verwendet werden. Vorschlagsberechtigt sind Hochschullehrer und Hochschullehrerinnen sowie leitende Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen an deutschen Forschungseinrichtungen. Die Auswahl der Preisträger erfolgt durch den Stiftungsrat auf Vorschlag einer achtköpfigen Auswahlkommission.
Die Paul Ehrlich-Stiftung
Die Paul Ehrlich-Stiftung ist eine rechtlich unselbstständige Stiftung, die treuhänderisch von der Vereinigung von Freunden und Förderern der Goethe-Universität verwaltet wird. Ehrenpräsidentin der 1929 von Hedwig Ehrlich eingerichteten Stiftung ist Professorin Dr. Katja Becker, Präsidentin der Deutschen Forschungsgemeinschaft, die auch die gewählten Mitglieder des Stiftungsrates und des Kuratoriums beruft. Vorsitzender des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung ist Professor Dr. Thomas Boehm, Direktor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg, Vorsitzender des Kuratoriums ist Professor Dr. Jochen Maas, Geschäftsführer Forschung & Entwicklung, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Prof. Dr. Wilhelm Bender ist in seiner Funktion als Vorsitzender der Vereinigung von Freunden und Förderern der Goethe-Universität zugleich Mitglied des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung. Der Präsident der Goethe-Universität ist in dieser Funktion zugleich Mitglied des Kuratoriums.
Impression – Verleihung des Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preises 2018 am 14. März 2018, dem Geburtstag von Paul Ehrlich, in der Frankfurter Paulskirche an den US-Amerikaner Professor Anthony Cerami und den Israeli Professor David Wallach. Tim J. Schulz erhielt Nachwuchspreis. Foto: Diether v. Goddenthow
FRANKFURT am MAIN. Heute, 14.03.2018 wurde in der Frankfurter Paulskirche der Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2018 an den US-Amerikaner Professor Anthony Cerami und den Israeli Professor David Wallach verliehen. Professor Thomas Boehm, Vorsitzender des Stiftungsrats der Paul Ehrlich-Stiftung, überreichte die Urkunden und Medaillen. Die Laureaten teilen sich den mit €120.000 dotierten Preis. Professor Tim J. Schulz vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung (DIfE) Potsdam-Rehbrücke wurde mit dem €60.000 dotierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis geehrt. An dem Festakt nahm Patrick Burghardt, Staatssekretär beim Hessischen Ministerium für Wissenschaft und Kunst teil.
Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preisverleihung 2018 an Professor Dr. Dr. h. c. mult Anthony Cerami und Professor Dr. David Wallach
(v.l.) Die Preisträger Professor Anthony Cerami (USA) und Professor David Wallach (Israel), Professor Thomas Boehm, Vorsitzender des Stiftungsrats der Paul Ehrlich-Stiftung, Laudator Professor Charles A. Dinarello von der Universität Colorado in Denver und Mitglied des Stiftungsrates.Foto: Diether v. Goddenthow
„Anthony Cerami und David Wallach teilen sich diesen Preis, weil ihre Arbeiten und Entdeckungen die Grundlagenforschung und die klinische Medizin stark beeinflusst haben“, sagte Professor Charles A. Dinarello von der Universität Colorado in Denver und Mitglied des Stiftungsrates bei seiner Laudatio in der Frankfurter Paulskirche. „Beide haben in verschiedenen Hemisphären gearbeitet und kommen aus verschiedenen Forschungsgebieten, trotzdem haben sie zur Aufklärung des gleichen Krankheitsmechanismuses beigetragen und dazu, wie wir diese Krankheiten heute behandeln“. Cerami und Wallach haben die Bedeutung und die Signalwirkung des Botenstoffs TNF entschlüsselt. Rheuma, Schuppenflechte, Morbus Crohn und andere chronisch-entzündliche Erkrankungen werden heute weltweit mit Antikörpern oder Proteinen behandelt, die diesen Botenstoff neutralisieren.
„Die Arbeiten der beiden sind ein großartiges Beispiel dafür, wie ausdauernder, von wissenschaftlicher Neugier angetriebener und von keinem Rückschlag entmutigter Erkenntnisdrang in ganz unerwarteter Weise zum Wohle kranker Menschen beitragen kann“, sagt Boehm in seiner Eröffnungsansprach. Dabei seien die segensreichen Konsequenzen dieser Forschung zunächst keineswegs absehbar gewesen. Über Jahre hinweg hätte man ihr leicht das Etikett „Elfenbeinturm-Forschung“ anheften können, so Boehm weiter. Erst mit der Zeit habe sich ihre ganze Relevanz offenbart. Boehm appellierte daran, diese Lektion im Blick zu haben, wenn über den möglichen Nutzen einer stabilen und dauerhaften Forschungsförderung nachgedacht werde.
Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis 2018 Tim Julius Schulz für Arbeiten zur Fettzellbiologie ausgezeichnet
(v.l.) Laudator Professor Florian Greten vom Georg-Speyer-Haus in Frankfurt, Paul-Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchs-Preisträger Professor Tim J. Schulz vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung (DIfE) Potsdam-Rehbrücke , Professor Thomas Boehm, Vorsitzender des Stiftungsrats der Paul Ehrlich-Stiftung, Foto: Diether v. Goddenthow
Der Nachwuchspreisträger wurde für seine Arbeiten zur Fettzellbiologie geehrt. Schulz hat gezeigt, unter welchen Bedingungen Stammzellen weißes und braunes Fett hervorbringen und wie weißes Fett der Knochengesundheit im Alter schadet. Er hat zudem ermittelt, dass eine bei der Behandlung von Diabetes oftmals benutzte Wirkstoffklasse die schädliche Wirkung des weißen Fetts im Knochen mindert. Der Nachwuchspreisträger habe mit dem Thema Übergewicht ein hoch relevantes Forschungsgebiet aufgegriffen und seine Arbeiten ebenfalls auf Translation angelegt, sagte der Stiftungsratsvorsitzende in der Paulskirche. Der Laudator Professor Florian Greten vom Georg-Speyer-Haus in Frankfurt betonte in seiner Rede, dass Schulz den Preis nicht nur für eine einzige herausragende Arbeit erhalte, sondern für eine ganze Reihe von besonderen Entdeckungen auf dem Gebiet des Energiestoffwechsels. Diese Arbeiten hätten eine hohe Relevanz für das Verständnis der komplexen Vorgänge beim Altern und beim Übergewicht. Schulz habe zudem interessante neue Therapiestrategien aufgedeckt, so Greten weiter. Eine dieser Strategien zielt darauf ab, Übergewicht durch die vermehrte Bildung von braunem Fett zu bekämpfen. Braunes Fett erzeugt nur Wärme und wäre ein perfekter Schlankmacher
Musikalisch umrahmt wurde die Feierstunde von Anne Siebrasse und Regina Reiter, dem Duo Saxophilie. Foto: Diether v. Goddenthow
Der Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis wird seit 1952 verliehen. Bisher wurden 128 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ausgezeichnet. 22 Preisträger wurden auch mit dem Nobelpreis geehrt. Die Paul Ehrlich-Stiftung ist eine rechtlich unselbstständige Stiftung der Vereinigung von Freunden und Förderern der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main e.V. Die Vereinigung feiert in diesem Jahr ihren 100sten Geburtstag. Sie unterstützt die Goethe-Universität jährlich mit mehreren hunderttausend Euro für konkrete Projekte. Mit mehr als 1600 aktiven Mitgliedern ist sie eine der größten und lebendigsten Einrichtungen dieser Art in Deutschland.
